春华秋实，未来可期丨胡夕春教授： ARX788的研发之路

      乳腺癌作为女性疾病中的常见疾病，随着医疗水平的进步，乳腺癌的诊疗技术已经得到很大程度发展。乳腺癌是一种多基因改变而导致的复杂病理变化，不同患者病理和临床特征不同。在乳腺癌的分子分型中，根据雌激素受体、孕激素受体、HER2 表达水平将乳腺癌分成了 Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 过表达型和基底样型，不同的分子分型预后不同，相应的治疗手段也不同。近日，在2021 SABCS会议上，ACE-Breast-01研究更新了国产创新药ARX788的研究数据。为此，【ONCO前沿】特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授为我们详细解读ARX788的研发历程以及ADC药物的发展现状。

           胡夕春 教授

• 主任医师、博士生导师

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• ABC5 panelist

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

• 中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委

• 上海市化疗质控中心主任

• 中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

• 中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

• 上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

• 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
  

  
  

  
  

ADC药物崛地而起， 高效背后暗藏怎样的玄机
      抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。有关ADC药物的发展现状，胡夕春教授表示：抗体药物偶联物英文缩写ADC中的“A”代表单克隆抗体，“D” 代表小分子细胞毒药物，“C”代表连接头（Linker）。既往化疗占据了肿瘤药物的主流地位，随着靶向治疗出现，丰富了肿瘤患者的药物选择，更多新型药物也投入了研发。小分子细胞毒药物通过连接头与单克隆抗体连接在一起，相当于精准指导的导弹，借助抗原抗体的特异性，将高效的“核弹头—细胞毒药物”运输至目标肿瘤细胞。这一技术问世后，成功应用在乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中。截止2021年9月，全球目前已有14款ADC药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域）。

ADC药物：更新换代，青出于蓝胜于蓝

      第一代获批用于乳腺癌的ADC药物即T-DM1，KATHERINE研究和EMILIA研究证实其在HER2+乳腺癌晚期二线治疗和辅助治疗中的应用价值。作为ADC药物的领头羊，第一代ADC药物的研发无疑是最艰难的，第二代ADC药物在此基础进行改良，就相对于容易许多。2021 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议公布的DESTINY-Breast03研究数据显示，第二代ADC药物DS-8201在治疗线数二线及以上的HER2+晚期乳腺癌（ABC）中，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）达25.1个月，这一结果非常令人振奋。

戈沙妥珠单抗（SG）是一款应用三线及以上转移性三阴乳腺癌（TNBC）的ADC药物，由抗TROP-2单抗和细胞毒药物SN-38组成。其在ASCENT研究中同样看到了令人惊喜的成果，不仅改善了PFS和ORR，中位OS也得到了大幅度延长（12.1个月 vs. 6.7个月）。这样的结果可谓是完全打破了人们对TNBC晚期药物疗效的传统思维。

      上述各类ADC药物取得的优异成绩，让我们意识到ADC药物药物有很大的发展空间和应用前景，中国自主创新的ADC药物更要紧跟国际潮流，迎头而上。A166、ARX788、RC48和dp303c等药物均属于我国自主创新的第二代ADC药物。目前，RC48已在胃癌领域取得成功，相较于T-DM1的失败，RC48能够取得突破，极大的鼓舞了人们对国产ADC药物的信心。

ARX788：全方位布局，精准出击

      ARX788由抗HER2单克隆抗体和毒素小分子AS269两部分组成。抗HER2单克隆抗体可与人HER2特异性结合，AS269为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。ARX788与细胞表面HER2结合，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子），pAF-AS269结合微管，诱导细胞周期停滞及死亡。谈及ARX788的研究进展，胡夕春教授说道：目前，ARX788的Linker技术已取得专利，在乳腺癌、胃/胃食管结合部腺癌和实体瘤领域均展开了相应探索

      ACE-Breast-01是一项在69例接受过大量预治疗的中国转移性HER2+乳腺癌患者（中位既往治疗线数为6，范围：2-17）中进行ARX788治疗的开放性、单中心、剂量递增研究（ZMC-ARX788-111）。对于这项研可谓是投注了大量心血，并没有急于出成果而加快I期临床试验进度。之所以有意将前进步伐放缓，正是考虑到安全性问题。化疗药物、分子靶向治疗药物等多种药物均会引起间质型肺疾病（ILD），如：DS-8201在早期临床研究期间就曾出现6名患者死于ILD的情况。因此，考虑到ARX788同样存在发生ILD的风险，经过充分的疗效和安全性观察，我们制定了一套SOP流程，为的就是充分保证入组患者使用ARX788的安全。

      有了这些基础保障，我们分别在2020年和2021年向圣安东尼奥（SABCS会议）进行了投稿。基于现阶段数据显示，1.5 mg/kg Q3W队列中19例患者显示临床缓解，经证实的客观缓解率为66%（19/29，精确95%CI，45.7%-82.1%。不得不说，接近70%的有效率让我们对ARX788接下来的II/III期全球试验抱有无限期待。也非常高兴接受此次的采访，让拥有我国自主知识产权的ADC高效药物被更多学者和患者了解和认识。

好事多磨，对患者负责作为首要原则

      一个药物的成功研发，往往都不是一帆风顺的，这其中往往要经历诸多磨难，有关ARX788在探索过程中所遇到的困难，胡夕春教授分享到：基于临床工作中的体会，我个人认为“一般来说，高效的抗肿瘤药物往往它的毒副反应也更大”。所以，在ACE-Breast-01研究的开展中，最大的困难莫过于预防和处理ILD的发生。以往临床试验观察期即1周期（21-28天），但是ARX788肺部毒性的处理原则以及严重程度需不断摸索以保证用药安全，于是我们将观察期延长至4周期（84天），观察期延长意味着要花费更长时间，付出多倍辛苦，这无形当中加重了研发压力。但好在最终的回报还是比较令人欣慰的，让我们收获了一个高效且安全性可控的药物。

      继2020年投稿后，我们再次向2021 SABCS会议进行投稿的原因，则是为明确ARX788高效人群。由于一大部分入组患者既往已接受多线治疗，如曲妥珠单抗、拉帕替尼和吡咯替尼等，所以非常有必要明确在既往接受不同治疗的患者中，ARX788究竟更适合哪类人群。基于现有的数据证明，ARX788与其他抗HER2治疗药物并未发生交叉耐药情况，对所有患者均有效，个别患者在用药近两年后，肿块情况已趋于消失，进一步证实了ARX788的有效性。

知己知彼，争当先锋
      现如今，在我国获批上市可用于HER2+乳腺癌的ADC药物仅有T-DM1，EMILIA研究显示，T-DM1在既往接受过2线治疗患者中的客观缓解率为43.6%，而ARX788的有效率为66%，疗效上更胜一筹。安全性方面，T-DM1主要不良反应集中在血液毒性和肝脏毒性；对比之下，ARX788发生恶心呕吐，血细胞、中性粒细胞和血小板下降的情况都较少；眼部毒性和肺部毒性更为常见，但借助于上述的SOP流程，不同毒性均能得到相应的处置，如：当患者出现无明显诱因的咳嗽和肺功能下降，我们就会及时作出预判是否出现ILD，并作出处理。从我们的初步数据来看，用药期间，发生I/II级ILD是无需永久停药的，这点也不同于DS-8201。总的来说ARX788的毒副反应可预防，可处理，无需过度担心其安全问题。

造福更多乳腺癌患者，未来可期
      ARX788是由中美共同研发，由于中国批准用于HER2+乳腺癌的药物种类明显少于美国，所以在关键性II/III期临床试验的研究设计参照了中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南推荐，对照组为晚期二线治疗金标准拉帕替尼+卡培他滨。但是未来随着DS-8201和图卡替尼等药物在中国广泛应用，DS-8201和图卡替尼治疗失败的患者下一步治疗方案选择目前还无法获得答案。但这部分人群也需要治疗，我们也要为其寻找到适合的药物，因此有必要进一步探索ARX788在这类人群中的有效率。好在在美国已经有临床试验探索ARX788对这群患者的疗效了，可供我们完全借鉴。此外，对于这样一个高效药物，我们也希望他可以将治疗线数前移，用在晚期一线治疗、辅助治疗甚至新辅助治疗阶段，但饭要一口一口吃，我们要脚踏实地，一步一个脚印的实现这些目标。