【佰家言】新码生物夏钢：创新必将伴随挑战，但创新会上瘾

佰傲谷&生物制药小编团队特设“佰家言”专栏，关注生物医药行业上下游，关注商业与技术，关注人文与社会，关注您的关注。欢迎您的推荐和建议。第28期为您奉上的是夏钢的精彩访谈。

本期“佰家”简介：

夏钢博士，美国约翰霍普金斯大学生物化学博士，美国Scripps研究所博士后，有20年的药物研发经验，深耕于癌症机制研究、靶点发现和抗癌药物研发领域。是首批浙江省领军型创新团队核心成员、特聘专家，其主持的国家一类新药ARX788ADC药物获十三五国家科技重大专项重大新药创制，该项目系国内首款。

夏钢：ARX788是位于美国圣地亚哥的Ambrx公司利用非天然氨基酸技术开发的第一款ADC。2012年Ambrx在中国寻找ARX788项目的合作方时，机缘巧合，我以纽带的作用牵线了浙江医药和Ambrx结识。2013年，浙江医药与Ambrx正式达成联合开发的协议。

浙江医药深耕在小分子药物领域，他们认识到了ARX788技术的先进性，冒着早期药物研发失败率高的风险，持续投入大量资源与Ambrx共同开发ARX788，现在回看，不得不说，浙江医药开发创新型生物制品的勇气和魄力，令人钦佩。

ARX788项目组起初只有梁学军先生一人，他是我的昔日同窗，也是他邀请我加入，成为项目组第二位成员。由于浙江医药的生物制品研发经验不丰富，ARX788的大部分临床前研究和CMC相关工作，都是委托CRO、CDMO公司完成的。

夏钢：最初考虑到ADC药物在研发和CMC方面的严苛要求，Ambrx和浙江医药达成共识，针对ARX788的临床前研究必须委托头部CRO公司完成。一方面大量节省了我们组建团队的时间，另一方面也减少了大型仪器设备的投入。正是基于这种开发模式，我们只用了一年半时间，就完成了ARX788所有的非临床和CMC研究。

我们现在的临床样品生产是通过CDMO公司完成的，国家新的MAH制度也使得我们将来的商业化生产委托CDMO成为可能。但因为ADC药物生产的复杂性，在近期的沟通中我们感觉到 ADC药物的MAH实施还面临一定的挑战。放眼望去，现阶段中国新药研发蓬勃发展，我个人觉得，国内生物医药领域大量的高水平CRO和CDMO公司，在促进中国新药研发方面，有着重要的积极作用。

夏钢：我读博期间的研究课题主要围绕酶活性和蛋白功能的结构，期间积累了蛋白质研究的实践经验；博士后做的是化学生物学领域的研究，然后在诺华主要从事蛋白激酶小分子抑制剂的开发。做过生物，也做过化学小分子药物，所以最早转做ADC药物的开发，兴奋和期待远远大于意识到的挑战，这也和当初对ADC的理解有关。可能和现在刚开始接触ADC的人一样，觉得ADC的作用机制清楚明了，通过抗体特异性的识别靶点，释放毒素，杀死肿瘤，做好了就成药了。

ARX788这个项目做下来后，通过仔细比较各家ADC的数据，我发现事实并非这样理想。单有一个新颖的毒素、一个独特的偶联方法、或优势Linker是无法成功地做出ADC药物的。必须要根据靶点表达量、其抗体的结合强度和內吞效率、所用毒素的毒性、Linker是否可断裂、是否有旁观者效应等综合考虑，通过早期临床前试验，最终在临床研究中得到验证才能说明早期的技术路线是可行的。希望随着ADC药物研发经验的积累，我们可以总结出一些基本规律，来缩短ADC药物的研发周期，增加成功率。

夏钢：DS-8201a和TROP2靶向的IMMU-132是两个在设计上比较类似的ADC，都是将毒素小分子payload与抗体本身上还原打开的四对二硫键偶联，选用的payload也是细胞杀伤率相对弱的拓扑异构酶抑制剂。很多ADC在临床上最大的挑战是药物的安全窗口不够宽，DS-8201和IMMU-132采取的策略是用一个细胞杀伤力相对弱的payload，即使有脱落，脱落的小分子毒素带来的不良反应也在一个可以控制的范围内，并且通过每个抗体分子携带8个payload，或者说DAR值是8，和增加用药剂量来保证ADC药物的疗效。从DS-8201和IMMU-132的临床研究结果看，这个设计策略对HER2或TROP2靶点还是有成效的。

但是不是这种高DAR值、低毒payload设计策略适合于所有ADC，我觉得有挑战。HER2和TROP2在细胞表面的表达量比较高，但对于表达量比较低的靶点，这种低毒payload策略可能就无法带来足够的疗效，需要借助毒性更强的payload来实现，而偶联反应也需要配合毒性更强的payload做调整。所以我们必须要意识到，某个“独门手艺”无法解决ADC药物的所有问题，核心技术可以增加你的竞争优势，但优势与成功转化为ADC药物没有必然联系。

夏钢：ADC药物可以当成一个药物递送系统，通过单抗把不同的无法单独成药的分子，如毒性太强或者生物利用率低的药物payload运送到靶点再卸载。现在也出现了用siRNA，免疫增强剂，PROTAC分子等作为payload的ADC，我对他们的研发进展还挺关注的。这些方面的研究大大拓展了ADC技术的应用领域，使其不但可以作用于细胞膜上的靶点，还可以作用于胞内靶点，并把适应症从癌症扩展到其他疾病。

12月初有报道一家用免疫激动剂的ADC，或者叫ISAC，在临床研究中的疗效不理想，我觉得现在还不宜过早定论，这一类ADC还值得继续探索。另外，作为一个曾经在博士研究生阶段做过4年泛素化蛋白降解的研究者，我很期待多年后蛋白泛素化降解成为药物研发的热门靶点，也非常关注PROTAC这类分子作为payload的可行性探索研究。

夏钢：蛋白质上可供化学偶联的活性基团种类有限，最常用的就是通过赖氨酸的氨基和半胱氨酸的巯基，抗体蛋白含有数十个此类基团，因此偶联反应可能在多个位点上发生，最终产物很大程度上是一种混合物。传统ADC大多是通过这两种偶联方式得到的混合物，这些混合物中DAR值高的ADC分子容易聚集，而DAR值低的分子又无法完全发挥ADC药物的特点。获得固定的平均DAR值对于ADC的稳定性和疗效非常重要，但这对生产工艺控制要求非常高。

非天然氨基酸蛋白合成就是在蛋白的特定位置通过生物合成引入一个20种常用氨基酸不具备的含有特殊官能团的非天然氨基酸，比如在ARX788重链上的某一丙氨酸就被乙酰基苯丙氨酸pAF取代。ARX788抗体蛋白所含pAF上的酮基可特异性偶联AS269，最终得到一个DAR2的成分均一、稳定性高的ADC产品。这些特点使得ARX788优于其他ADC。

ARX788偶联反应条件温和容易控制，纯化回收产率高；此外ARX788在体内相对稳定，传统ADC因为小分子随机脱落带来的针对血液细胞的不良反应，在ARX788很少观察到。但非天然氨基酸技术也有挑战，比如技术门槛高，构建用于表达含有非天然氨基酸抗体的细胞株周期相对较长，抗体生产表达量相对低等。

夏钢：ADC药物研发的靶点扎堆现象是早期创新药研发的一个必经过程。在投入资金，研发能力，或者团队经验比较有限的情况下，早期首选临床验证过的靶点，以降低靶点不确定性带来的项目失败风险，是多数药企、甚至投资方的优先选择。新码生物也是这样从HER2靶向的ARX788起步的。

新码生物是浙江医药的控股子公司，随着ARX788项目的进行，研发团队也从最初的2人到现在的70人，各方面能力都有了质的提高。逐渐有能力去判断新靶点的可行性，开始尝试新的靶点。我们和Ambrx合作的第二个ADC项目就是靶向CD70的ARX305，目前还没有其他公司在开发同靶点ADC。以前Seagen开发过两个使用半胱氨酸偶联的靶向CD70的ADC，但都终止于临床1期研究。我们相信ARX305所用的稳定偶联技术可以转化为临床获益，这个项目最近已经向CDE递交了临床研究申请。

药物研发分为早期药物分子发现、临床前研究和临床研究三个里程碑过程，每迈进一个里程碑，所需的人力、资金和时间，相比前一步都是指数级增长，所以我们现在愿意在早期研发阶段，尝试更多靶点、技术，同时建立一个相对周全的后期开发策略，以期最终能得到一个合理的研发管线，满足公司长期发展的需要。

多年前，国内市场还一篇空白，夏钢博士视野前瞻率先入局，结合生物与化学的素养背景，在快速新变的时代浪潮中，多年如一日的坚定创新，带领团队不断开拓新的征途。采访中夏钢博士表示，在浙江医药的全力支持下，他和团队可以专心做科研，他感到非常幸运也非常幸福。

夏钢博士对待技术非常执着和严谨，同时也不乏包容和开放。作为国内首个非天然氨基酸定点偶联ADC药物的亲身推动者，期间有许多刷新认知的时刻，也有百思不得其解的时候，夏钢博士常与同行请教沟通，也不断思考拓新。对于夏钢博士来说，创新必将伴随许多未知的挑战，但创新也是一件容易上瘾的事情，新码生物已经在探索更新的一些靶点、偶联技术等。我想，无论是夏钢博士还是所有创新药研发者，First in class都是他们坚定的科学追求，只有这样，我们才能真正在国际上取得领先，占有一席之位，也只有这样，才能真正攀登在创新的科研之峰，领略科学的极致魅力。

  浙江新码生物
  浙江新码生物医药有限公司为浙江医药股份有限公司（股票代码：600216 SH）控股子公司，于2017年1月成立，位于浙江绍兴滨海新城科创园。公司以“创新科技满足临床需求”为宗旨，主 要致力于生物制品的研发生产，具备基因工程构建、毒素合成、ADC偶联、制剂灌装、临床前研究和临床研究方面的经验和能力。

  公司在研创新型生物药抗HER2 ADC（代号ARX788）为新一代单抗偶联药物，利用非天然氨基酸专利技术，实现微管蛋白抑制剂在单抗分子上的精准偶联，用于治疗HER2阳性的 复发性乳腺癌和胃癌等。ARX788在中国已顺利结束针对晚期乳腺癌和胃癌的临床I期研究，Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行中。

 
  公司拥有一支学科结构合理、掌握研发技术、富有创新精神的专业技术人才团队，核心团队由海内外博士、重点院校毕业且具有经验的骨干力量和国内外生物医药行业高级顾问组成。现有员工70人，其中博士12人，硕士23人。抗HER2-ADC项目于2019年入选十三五国家科技重大专项重大新药创制；项目团队于2014年获得首批“浙江省领军型创新团队”荣誉称号。2020年入选浙江省科技型中小企业、绍兴市重点企业技术创新团队，获得绍兴市2020年度高质量贡献奖，2021年入选国家科技型中小企业。现有浙江省“领军人才”2人、绍兴市领军人才6人。

  公司秉承“创新、诚信、平等、高效”的企业文化，通过不断地提升研发技术水平，实现公司快速发展成为国际创新型生物医药企业。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  ——采访整理丨佰傲谷 Snow