免疫治疗的迷雾！韩国学者分析263名接受PD-1/L1抗体治疗的非小细胞肺癌患者病历，发现近20%患者出现疾病超进展丨临床大发现

在免疫治疗风头正盛、免疫检查点治疗不断传来捷报的时候，谁也没想到“双刃剑”、“两面性”这些词，也会用到免疫治疗的身上。

有些患者在接受PD-(L)1抑制剂治疗之后，肿瘤生长加快，病情加重，这种现象被称为疾病超进展（HPD）。疾病超进展让看到希望的患者和家属又一次掉入了绝望的深渊。

一位患有转移性非小细胞肺癌的65岁女性在接受PD-1抑制剂治疗后，病情恶化

然而，对待这个在2017年才被正式提出的免疫治疗阴暗面，科学家们并不能够对它采取什么措施，甚至没有办法提前预测某位患者是否会在接受PD-(L)1抑制剂治疗之后出现疾病超进展[1]。

疾病超进展究竟是癌症本身自然发展导致的，还是PD-(L)1抑制剂诱导的？不知道。发生的机制？不知道。标志物？不知道。

在这样的情况下，韩国延世大学医学院Lee seung hyun教授及其团队对263位非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了分析，发现18.9%的患者在接受PD-(L)1抑制剂治疗后发生疾病超进展，显示了疾病超进展的高比例。

同时，他们还发现分析了病情超进展患者外周血CD8+ T细胞的一些特征，发现CCR7- CD45RA- CD8+ T细胞频率降低，TIGIT+ PD-1+ CD8+ T细胞频率上升。研究发表在《肿瘤学年鉴》上[2]。

我们离彻底揭示免疫治疗的阴暗面，又近了一步呢。

Lee seung hyun教授

免疫治疗在非小细胞肺癌领域的表现是十分引人瞩目的。2018年3月，耶鲁大学拿出了迄今为止长时间的PD-1抑制剂临床随访数据，晚期非小细胞肺癌五年生存仅有1-8%的历史就此结束了。不考虑药物剂量，所有患者的5年生存达到了16%，其中3mg/kg组更是令人惊艳的26%[3]。

随着Nivolumab以全球较低的价格登陆中国大陆市场，非小细胞肺癌患者的二线治疗终于进入了免疫治疗时代。

但与此同时，越来越多的证据表明PD-1/PD-L1阻断与疾病超进展有关[4,5]。面对疾病超进展带来的巨大困扰，科学家们迫切需要一个超进展的标准定义，需要弄清楚发生超进展的相关机制，需要找到一个有助于提前预测超进展的生物标志物。

李教授和他的团队对2014年至2018年间接受PD-(L)1抑制剂治疗的263名患者进行了分析，记录了他们接受免疫治疗的起始年龄、性别、吸烟史、肿瘤发展情况等数据。

研究人员将试验时间定义为PD-(L)1抑制剂治疗开始至之后的12周，从肿瘤生长动力学（TGK，靶病变较长直径变化）、肿瘤生长速率（TGR，靶病变体积变化）、治疗失败时间（TTF）3个指标分别计算疾病超进展的发生率。

TGK和TGR的相似性较高

研究人员将疾病超进展定义为同时满足肿瘤生长动力学和肿瘤生长速率定义的病例。根据这个定义，此次研究人群中的疾病超进展发生率为18.9%。

根据研究结果可以知道，疾病超进展患者的生存时间严重缩短了。无进展生存时间（PFS）一般用来表示癌症治疗效果，无进展生存时间越长，治疗效果越好。对于那些疾病进展的患者而言，如果没有伴随疾病超进展，中位无进展生存时间为48天；如果伴随疾病超进展，中位无进展生存时间仅为19天。

总生存时间（OS）也发现了类似的现象。对于那些疾病进展的患者而言，如果没有伴随疾病超进展，中位总生存时间为205天；如果伴随疾病超进展，中位总生存时间仅为50天。此外，那些疾病超进展的患者也失去了后续治疗的机会。

同时，研究结果也推翻了之前的一些猜想[6]。研究人员发现，疾病超进展的发生和患者的年龄并没有关系，与以EGFR为代表的一些癌症突变也没有关系。并且，基线肿瘤发生情况和疾病超进展也无关。

忙活了半天，不仅没有找到原因，反倒把之前的猜想都否认了。正当研究人员不知道该开心还是该难过的时候，他们在生物标志物的分析上终于得到了一些好消息。

CD8+ T淋巴细胞中效应/记忆亚群的比例越低，严重耗竭亚群比例越高，预后越差

研究人员检测了患者外周血中CD8+T细胞不同表型的标志物，发现，超进展患者CD8+T细胞的效应亚型和记忆亚型频率都小于非超进展患者，而失去效应功能的耗竭型CD8+T细胞频率增加。这可能会对提早识别疾病超进展患者有所帮助。

这是分析亚洲非小细胞肺癌患者疾病超进展发生率的研究，研究人员确定了可以根据肿瘤生长动力学和肿瘤生长速率计算疾病超进展发生率。近20%的发生率告诉我们，疾病超进展是一种相对常见的癌症发展模式，医生在检测和治疗时应该更加警惕。

免疫治疗的春天，还需要更多研究人员的努力才能到啊~

编辑神叨叨

奇点糕整理了一些癌症相关研究，有兴趣可以看一看

参考文献：

[1] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(8): 1920-1928.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1741

[2] Kim C G, Kim K H, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2019.DOI:10.1093/annonc/mdz123

[3] Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.77. 0412.DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

[4] Saâdabouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(7): 1605-1611.DOI:10.1093/annonc/mdx178

[5] Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(12): 748-762.DOI:10.1038/s41571-018-0111-2

[6] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(15): 4242-4250.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3133