浙江医药新码生物ADC项目Ⅰ期临床研究取得突破性进展

       2019年12月16日，浙江医药股份有限公司（以下简称“浙江医药”）在昌海生物产业园发布了旗下子公司浙江新码生物医药有限公司（以下简称“新码生物”）的创新型生物候选药——抗HER2-ADC（ARX788）的Ⅰ期临床研究阶段性成果，宣布该项目正式向临床Ⅱ/Ⅲ期研究推进。浙江医药集团副董事长张国钧，总裁助理兼新码生物董事长梁学军，ARX788临床研究专家、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队代表张剑博士，以及30余家国内主流媒体和50余位机构投资者代表莅临发布会。发布会由浙江医药董事会秘书叶伟东主持。

  发布会上，张国钧介绍了浙江医药首个ADC项目的发展情况和取得的成效。该项目于2013年6月与美国Ambrx公司合作启动研发，代号为ARX788，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌等。2017年3月项目取得临床批件，与复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授及其团队合作开展ARX788治疗晚期乳腺癌的临床Ⅰ期研究，同年10月首例患者入组，截至2019年11月底，共入组51名女性受试者，在爬坡剂量、给药周期、安全性、疗效等方面都有一系列数据表明，ARX788的Ⅰ期临床研究已经取得了阶段性的突破。ARX788临床Ⅰ期研究者、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任张剑博士，代表胡夕春教授团队向与会者详细介绍了2019年12月9日在美国圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS）上发布的ARX788Ⅰ期临床研究数据。
  ADC，即抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate），是通过化学链接将具有极高生物活性的小分子毒素连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到特定的肿瘤细胞中，在肿瘤细胞内释放毒素，从而实现高效的靶向治疗效果，被誉为“生物导弹”。

   ARX788的分子结构如图，曲妥珠单抗类似物与HER2受体特异性结合，通过内吞作用进入细胞，在溶酶体中被水解，释放出pAF-AS269（修饰氨基酸连接毒性分子），pAF-AS269结合微管，诱导细胞周期停滞及死亡。
   研究名称：一项单中心、开放、剂量递增的Ⅰa期临床研究评价ARX788单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征（ZMC-ARX788-111）。
 
  “ARX788以其优秀的疗效和与同类产品相比卓越的安全性在SABCS大会上受到了广泛的关注。”张剑博士表示，“目前的数据表明，ARX788在晚期HER2阳性乳腺癌患者中表现出很高的响应率，同时几乎没有其它ADC类产品的血液毒性，具有重要临床意义。”
  “作为浙江医药首个抗肿瘤生物药，Ⅰ期临床研究阶段性成果的发布是ARX788研发的一个重要里程碑。”张国钧表示，“令人鼓舞的数据坚定了浙江医药对ARX788的信心，我们将全力加速ARX788Ⅱ/Ⅲ期的临床开发，争取早日上市，造福患者。”
  回眸ARX788近7年的开发历程，梁学军感慨万千，如履薄冰，道阻且长，心无旁骛，青春无悔。首个ADC项目的实施让浙江医药有了自己的大分子药物团队，一家创新型生物医药企业——新码生物横空出世。

浙江医药总裁助理、新码生物董事长梁学军

倾心ADC，牵手Ambrx

       2012年初，时任浙江医药药品营销公司总经理的梁学军在拓展产品市场时，面临产品同质化竞争难题，时刻思考着如何发展差异化产品。一次同学聚会，与南京大学同学夏钢博士（美国约翰·霍普金斯大学生物化学专业博士，在美国Scripps研究所从事了3年博士后研究，后在诺华从事新药开发工作，时任华东师范大学教授）聊起此事，夏钢博士提供了一个重要信息：美国Scripps研究所著名的Peter G Schultz教授研发了一种可在蛋白质中插入非天然氨基酸的开创性技术，并专门成立Ambrx公司，利用该技术发明开发创新性的生物技术药物，正在为一款名为ARX788的ADC药物启动商业化进程寻找有实力的合作伙伴。
  凭借科班出身的生物技术知识基础，梁学军立即投入大量时间和精力研究技术背景和产品特点，惊喜地意识到这是一个极具特色和市场潜力的生物制药方向，他向浙江医药提交的项目建议报告引起公司领导的高度重视。经过初步调研，浙江医药董事长李春波亲自率领代表团远赴美国，与Ambrx公司创始人Peter G Schultz教授以及中国区负责人田丰博士进行了面对面深入交流，进一步确认了该产品的重要意义。
  当时生物制药开发在国内已蓬勃发展，尤其是生物仿制药，各大制药公司都开始布局。公司高层经过深思熟虑，牢牢把握行业趋势，面对时间劣势，只有通过开发创新型生物药才有可能实现弯道超车，基于该产品明确的靶点及适应症，公司高层一致同意该项目的实施。
  通过双方高层多轮会晤，2013年6月14日，浙江医药和Ambrx公司在上海签订了共同开发ARX788的战略合作协议。同时，梁学军诚挚邀请夏钢博士加入浙江医药，共同担负起这个新药的开发任务，由此掀开了浙江医药进入生物医药领域的序幕。

2013年6月14日，浙江医药董事长李春波（前排左三）等出席在上海举行的与Ambrx公司合作开发抗HER2-ADC项目签约仪式

降大任，项目落地生根

  万事开头难，协议签订后，首先遇到的问题就是专业人才的问题。梁学军根据浙江医药的人才优势，采用了内外结合的形式快速组建团队，短短数月，以夏钢博士为首的核心技术团队成立。ADC初创团队8人，主要以硕博学历为主，他们分别拥有生物技术开发、化学合成、分析方法开发等方面的丰富经验，分工明确后立即投入到与Ambrx公司技术转移对接工作中。因当时浙江医药尚未具备生物药研发的技术平台，为快速推进项目，降低开发风险，双方商定采用现代药物研发的CRO方式，委托无锡药明生物开展ARX788临床前的研究工作。2014年初，初创团队从新昌赴上海，在外高桥处租赁了一套三居室作为临时办公场地，各专业人员分别进驻药明生物的不同实验室，参与ARX788产品的工艺开发。同年8月，团队转移至上海交通大学药学院，在细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心，潜心吸收、转移药明生物已开发的所有工艺。通过近一年的学习和实践，团队基本掌握了产品生产工艺、质量标准、检测方法等一系列知识，不断对实验数据分析再优化，确保每一个实验结果有充分的依据。

       2015年初，在工艺实现稳定、动物实验数据良好的情况下，团队回到绍兴，落户滨海新城科创园，同时启动临床研究的申报准备工作。考虑到当时国内对于新药临床研究申请的要求高且审批时间长，而澳洲的新药临床申请相对较为宽松，在对产品有足够信心的情况下，决定先在澳洲开展临床研究，这在一定程度上可以加快ARX788的研发进度。同年3月，启动申报澳大利亚和新西兰临床研究申请。在2015至2016年间，ARX788项目先后获得新西兰和澳大利亚的临床试验许可，并在两地同时开展了ARX788临床Ⅰ期研究，为国内的临床申请提供了宝贵的经验。团队成员一鼓作气，于2016年初向CDE提交了ARX788的国内临床申报资料。

2015年8月11日，梁学军等在澳大利亚与ARX788项目Ⅰ期临床研究人员合影

筑平台，启动国内临床

  随着国内临床申报的完成与澳大利亚/新西兰的临床研究顺利开展，浙江医药高层见证了ARX788的有序推进及团队的一步步成长，决定给这个在浙药大家庭中诞生的“孩子”独立成长的机会。2017年1月，新码生物正式成立，作为浙江医药在生物医药领域的平台公司，以“创新科技满足临床需求”为宗旨，肩负ARX788的深度开发和一系列特色创新大分子生物药的研发使命。
       2017年3月，收到CDE关于ARX788的临床批件，欣喜之余，团队的研发任务和压力接踵而来，工作量骤增。为充分保证项目的推进速度和工作效率，新码生物快速地搭建组织架构，配备专业人员，在浙江医药高层及各分（子）公司的全力支持下，十多位技术与管理骨干、研发技术人员加入新码生物，团队人数由原来的8人增加到23人，在工艺、质量、临床、项目、工程等领域都设置了专业部门和人员。同年7月，在滨海新城科创园完成900平方米的生物医药实验室装修和设备采购，初步具备了基因工程菌株构建、细胞培养、毒素合成、ADC偶联、制剂开发等功能。
       2017年8月6日，“一项单中心、开放、剂量递增的Ⅰa期临床研究评价ARX788单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征”临床研究项目在复旦大学附属肿瘤医院启动，10月25日首名受试者即入组，目前治疗剂量已爬升到1.5mg/kg，该剂量组的客观有效率有望超过80%。目前总的临床数据表明ARX788安全性良好，疗效卓越，有望成为同类ADC产品中的best-in-class。

核心技术人员陈龙飞博士

借MAH东风，践行商业化新模式

  随着国内临床研究工作顺利推进，梁学军又开始带领团队开展产业化方向选择、优化工艺、提高产品质量和降低成本的一系列规划和研究。2017年，国内生物制药的CDMO产业在法规和行业配套成熟度上都处于起步阶段，即便是在全球CDMO产业界具有重要地位的药明生物，也尚未建成ADC药物受托加工的全产业链。摆在面前的诸多战略性问题，使得ARX788团队必须做好两套方案：一方面积极筹划自建生产设施，因为产业化生产是浙江医药的强项；另一方面，受限于药明生物当时的生产条件和生产成本，需要广泛筛选国内CDMO，在解决近阶段生产需求的同时，综合考察国内CDMO的真实可行性。
       2017至2018年间，团队一直在自建厂房与CDMO两方面做着双重准备。他们在工艺设计上进行了无数次的工艺推算、方案优化和平面布局调整，针对关键设备采购与多家供应商进行了全面的细节交流和性能比较。通过生产设施建设的设计规划工作，整个团队对GMP法规的理解和认识有了质的提升，对建设厂房和生产运行成本有了深入的了解，做好了随时启动建设的准备。

  与此同时，团队与CDMO的合作谈判也在紧张进行。团队先后考察了多家国内领先的CDMO公司，分别进行GMP审计、技术研讨和商务谈判。2018年，与苏州联宁生物共同开发了一条新的高活性小分子毒素合成路线，双方签订了战略合作协议。2019年初，经过一轮轮谈判，苏桥生物（苏州）有限公司、无锡药明偶联生物技术有限公司终于对商业化报价作了较大幅度让步。新的报价与企业自建设施成本类似，至此，顺利与两家CDMO公司达成战略合作，确定了商业化路线。
  确定合作伙伴只是万里长征的其中一步，在接下来的时间里，技术团队必须按时完成工艺转移，协助开展技术开发，监督与保证供应商能够按时保质、保量地生产出合格的产品。2019年12月1日生效的新的《药品管理法》正式写入了MAH制度，在国内MAH制度不断完善的情况下，新码生物用团队的精准力量撬动CDMO大杠杆，助推ARX788项目前行。

雏形已显，未来可期

  转眼，已近七个春秋。团队在发展中日益壮大，初创团队的成员们也悄然发生着质的转变，他们已逐渐从被动者向主导者的角色转变，能熟练地驾驭各自领域并指导新人进行项目开展，默默地为推动公司开发生物大分子药物及相关人才培养做着积极的贡献。截至目前，新码生物已有员工33人，硕博人数占60%。以夏博士为首的核心团队获得首批“浙江省领军型创新团队”，入选省、市各项“人才计划”7人，一支年轻且富有激情的高学历、高技能、高质量团队正在崛起。

实验室里忙碌的技术人员

       2019年4月，公司在广东、河南、湖北、黑龙江等省申请开设了5个临床中心，用于开展HER2阳性晚期胃癌的Ⅰ期临床研究，目前已有7名受试者入组，现有的临床数据得到临床医生一致肯定。2019年12月20日，CDE正式批准了ARX788Ⅱ/Ⅲ期临床方案，新一轮的临床研究即将启动。
  新码生物牢记肩负开发特色创新生物药的研发使命，在合作开发项目取得突破的同时，团队自2017年下半年开始了自主技术平台建设，重点建设以插入非天然氨基酸为核心技术的蛋白质药物开发平台，开展多种长效蛋白质药物的开发。几年来，团队成员在夏博士的带领下披荆斩棘，战胜了无数个大大小小的困难，科创园2号楼5层天天灯火通明。功夫不负有心人，正是这种孜孜不倦的钻研精神创造了一次次的突破：非天然氨基酸大分子新药开发平台已初见成效，在此平台上正在进行2个品种的开发，前期的各项数据都符合预期；目前正在突破动物细胞技术平台，届时大分子新药的开发将进入更加广阔的天地。
  年复一年，渐渐积淀了新码生物的核心文化——“创新、诚信、平等、高效”。员工朝气蓬勃、密切配合、精一专注。相信在不久的将来，新码生物会为浙江医药转型升级写下华丽的篇章。

团队成员合影